Pada pertengahan tahun 1961, Presiden Vietnam Selatan Ngo Dinh Diem meminta Amerika Syarikat untuk menjalankan penyemburan racun udara di negaranya.[14] Pada bulan Ogos tahun itu, Tentera Udara Republik Vietnam menjalankan operasi peracunan dengan bantuan Amerika. Walau bagaimanapun, permintaan Diem menyebabkan suatu perbahasan dasar di Rumah Putih serta Jabatan-Jabatan Negeri dan Pertahanan. Bagaimanapun, para pegawai berhasrat mahu menggunakan taktik ini dengan merujuk kepada duluan yang dibuat United Kingdom semasa Darurat Tanah Melayu pada tahun 1950-an. Pada bulan November 1961, Presiden John F. Kennedy menguatkuasakan permulaan Operasi Ranch Hand, iaitu nama gelaran untuk program peracunan Angkatan Udara Amerika Syarikat di Vietnam.

Agent Orange biasanya disemburkan helikopter atau dari pesawat terbang rendah C-123 Provider yang dilengkapi dengan penyembur dan sistem pam "MC-1 Hourglass" pam sistem dan tangki kimia 1,000 galon Amerika (3,800 L). Semburan juga dijalankan dari trak, bot, dan penyembur galasan.[15][16][17]

Kumpulan pertama herbisida telah diletakkan di Pangkalan Udara Tan Nhut di Vietnam Selatan pada 9 Januari 1962.[18] Catatn Angkatan Udara AS menunjukkan sekurang-kurangnya 6,542 misi penyemburan ini berlangsung sepanjang Operasi Ranch Hand.[19] Pada 1971, 12 peratus dari jumlah kawasan Vietnam Selatan telah disembur dengan bahan peranggas kimia, dengan kepekatan rata-rata 13 kali lebih daripada kadar pemakaian dalam negeri yang disarankan Jabatan Pertanian Amerika Syarikat.[20] Dalam Vietnam Selatan sendiri, kira-kira 10 juta hektar tanah pertanian dimusnahkan secara sepenuhnya.[21] Dalam beberapa kawasan, kepekatan TCDD dalam tanah dan air adalah ratusan kali lebih besar daripada tahap selamat Agensi Perlindungan Persekitaran Amerika Syarikat.[22][23]

Kempen ini telah memusnahkan 5 juta ekar (20,000 km2) hutan-hutan tanah tinggi dan bakau serta berjuta-juta hektar tanaman.[24] Secara keseluruhannya, lebih dari 20% hutan Vietnam Selatan hutan telah disembur racun sekurang-kurangnya sekali selama sembilan tahun.

Tentera Amerika Syarikat mensasarkan tanaman makanan pada Oktober 1962 dengan penggunaan sejenis racun yang berkaitan bernama Agent Blue ("Agen Biru"). Para penduduk awam Amerika tidak diberitahukan mengenai rancangan pemusnahan tanaman ini sehingga tahun 1965 (penyemburan tersebut dikatakan juga telah bermula pada musim bunga tahun itu). Pada tahun 1965, sebanyak 42 peratus semburan racun rumpai dikhususkan untuk tanaman makanan. Pemakluman secara rasmi mengenai rancangan-rancangan datang daripada Jabatan Negeri Amerika Syarikat pada Mac 1966.[25][26]